用第一性原理超越AlphaFold：告别蛋白质工程的「碰运气」时代

60 0 0

文章摘要

杨晓锋副教授在第四届合成生物学及生物制造大会上系统阐述了AI时代蛋白质设计与制造的前沿进展。蛋白质作为生命活动的物质基础，其工程化改造直接影响生物医药、化妆品等千亿级产业。报告揭示了“序列决定结构，结构决定功能”的第一性原理在AI赋能下呈现的全新数字化内涵，指出当前技术面临的核心矛盾：生物大分子的有限采样数据与近乎无限的序列空间之间存在巨大维度鸿沟。

突破性进展体现在模型“外推能力”的构建上。通过借鉴大语言模型逻辑，利用数十亿天然序列进行无监督预训练，使模型掌握生命“语法”，再结合少量实验数据的有监督学习，实现从“内向归纳”到“外向演绎”的范式跃迁。这种能力使AI能在3-4个突变位点的组合中精准推演未知功能，将蛋白质设计从“偶然发现”推进到“必然创造”阶段。实验显示，仅用四轮迭代就获得了亮度超越所有已知品种的绿色荧光蛋白突变体。

在技术路径上，报告对比了两种主流范式：基于能量分布模型的理性直接生成法，以及改进后的定向进化法。后者通过蛋白质序列-功能空间压缩技术，将长序列分割为功能片段独立优化，有效规避传统“爬坡法”的局部最优陷阱。研究同时强调，成功的关键要素包括高质量标注数据、适度规模的专用模型，以及突破数据稀疏分布限制的算法创新。

制造环节的创新体现在可切割自聚集标签法（cSAT）的工程突破。该技术使目标蛋白表达后自聚集沉淀，通过简单离心即可分离，替代昂贵的层析柱纯化工艺。这不仅降低90%以上的生产成本，更构建起“设计-制造-测试”的高通量闭环，单次可处理数千个AI设计序列的实验验证，大幅加速研发迭代。

深海蛋白预测失效案例揭示了当前AI模型的认知边界。尽管AlphaFold在已知结构预测中表现卓越，但对南海特殊生物蛋白的预测失败，凸显模型在数据分布外的推演能力不足。这促使研究者建立融合序列特征与理化特征的多维度模型DeepMineLys，其对抗菌蛋白lysin的挖掘成功率高达70%，部分活性超越标准溶菌酶5-6倍。

最终，报告描绘了AI4S驱动生物制造的完整路径：从宏基因组数据挖掘功能蛋白，经算法驱动的定向进化优化，到工业化标签纯化落地。这种“数据-算法-实验”三位一体的研发范式，正在突破传统生物制造的效率极限，为合成生物学开辟精准可控的新纪元。